Enric I. Canela

És conegut que les malalties infeccioses en persones grans són molt més freqüents i la mortalitat derivada és més gran que en els joves (Age-related decline in vaccination efficacy: The potential role of myeloid derived suppressor cells). Les vacunes, que són eficaces en els joves, sovint no ho són en persones més grans de 65 anys. Ambdues coses són el resultat d’una disminució gradual de la capacitat funcional del sistema immune, funcionalitat que es perd amb l’edat: la immunosenescència. Hem de recordar que per a què una vacuna funcioni, el sistema immune ha de ser capaç de produir anticossos eficaçment.

Una causa probable de l’aparició i el manteniment de la immunosenescència és l’acció de les cèl·lules mieloides supressores (MDSC), cèl·lules que inhibeixen les funcions de les cèl·lules d’immunitat innata i adaptativa.

Aquestes cèl·lules, les MDSC, són una població cel·lular heterogènia que s’expandeix durant la inflamació, el càncer i la infecció amb una notable capacitat per suprimir les respostes de les cèl·lules T o timòcits, que ens protegeixen de les infeccions. Les MDSC constitueixen un component del sistema immune que regula les respostes immunes davant diverses malalties en individus sans (Myeloid-derived-suppressor cells as regulators of the immune System). Tanmateix, en estats patològics aquestes cèl·lules anul·len la resposta immunològica i contribueixen a què els tumors s’escapin del control del sistema immune. Llur concentració es correlaciona negativament amb la supervivència global dels pacients amb càncer (Myeloid derived suppressor cells-An overview of combat strategies to increase immunotherapy efficacy).

El procés d’envelliment està associat a una inflamació crònica de baix grau. Al mateix temps, hi ha immunosenescència; és a dir, una disminució gradual de la capacitat funcional dels sistemes immunes adaptatius i innats. La immunosenescència és un procés que no només es relaciona amb l’envelliment, sinó que també es troba en diverses condicions patològiques que impliquen inflamacions cròniques com poden ser l’obesitat o la diabetis tipus 2. Per la seva banda, les MDSC augmenten significativament amb l’envelliment. Els canvis relacionats amb l’edat no són tan profunds en la immunitat innata com en la immunitat adaptativa. Sembla probable que les MDSC frenin el sistema immune per evitar així una inflamació excessiva en l’envelliment. Aquest sistema de protecció davant la inflamació tindria una cara negativa, les MDSC serien potents inductors de la immunosenescència (Immunosenescence: the potential role of myeloid-derived suppressor cells -MDSC- in age-related immune deficiency).

Fa pocs dies, el 20 de gener, es va publicar un article a la revista Nature titulat Restoring metabolism of myeloid cells reverses cognitive decline in ageing. Els autors reiteren que l’envelliment del cervell i el deteriorament cognitiu estan relacionats amb la inflamació. Les dades indiquen que amb l’edat es produeixen més quantitats d’un icosanoide pro-inflamatori, la prostaglandina E2. Aquesta substància la produeix, a partir de l’àcid araquidònic, la ciclooxigenasa 2.

Aquí afegeixo que l’àcid araquidònic l’obté el nostre organisme de la dieta animal, ja format, o el produïm nosaltres a partir de greixos vegetals. Les dietes riques amb àcids grassos omega 3 impedirien parcialment la formació d’àcid araquidònic i, en conseqüència, la formació de prostaglandines pro-inflamatòries i afavoririen la síntesi de prostaglandines antiinflamatòries. Així, les dietes pobres en àcid araquidònic, aliments animals (exceptuem els marins), i riques en àcids grassos omega-3 ajudarien a mantenir jove el sistema immune.

Tornant a l’article de Nature, els autors expliquen que aquesta prostaglandina, PGE2, en unir-se al receptor EP2, altera el metabolisme de la glucosa i redueix el metabolisme energètic de les cèl·lules mieloides. El resultat és un deteriorament cognitiu. Els autors proposen que disminuir l’activació del receptor EP2, activació que es produeix quan s’uneix la prostaglandina E2, disminuiria i podria revertir el deteriorament cognitiu. Això ho demostren en ratolins bloquejant el receptor EP2 de les cèl·lules mieloides amb un derivat d’una benzoxazepina, antagonista del receptor EP2.

Segons els autors, aquest estudi suggereix que l’envelliment cognitiu en humans no podria no ser una condició estàtica o irrevocable, sinó que es podria revertir reprogramant el metabolisme de la glucosa en les cèl·lules mieloides per restaurar les funcions immunitàries juvenils.

Els autors fan servir una substància que ells denominen “compost 52” i que jo, fent bibliografia (A Selective Prostaglandin E2 Receptor Subtype 2 (EP2) Antagonist Increases the Macrophage-Mediated Clearance of Amyloid-Beta Plaques), he identificat com la 4-((9-chloro-7-(5-fluoro-1H-indol-1-yl)-2,3-dihydrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-yl)methyl)pyridin-2(1H)-one i en format SIMILES (Simplified Molecular Input Line Entry Specification)

FC1=CC2=C(N(C=C2)C3=CC(Cl)=C(OCCN(CC(C=CN4)=CC4=O)C5)C5=C3)C=C1.

Les benzoxazepines i els seus derivats són substàncies anticonvulsants de, en general, baixa toxicitat i que podrien tenir ús farmacològic, després dels pertinents assaigs, en humans.

Per altra banda, sabem que la forma hormonal activa de la vitamina D, la 1,25 (OH) 2D, regula molts components del sistema immune i redueix l’activitat immunosupressora de les MDSC en els tumors, la qual cosa permetria al sistema immune atacar i eliminar les cèl·lules tumorals. Podem especular que la vitamina D també actuaria d’aquesta forma en l’envelliment i reduiria la imunosenescència (Myeloid Derived Suppressor Cells -MDSC- Are Vitamin D Targets and 1α, 25 Dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D) Inhibits their Ability to Suppress T Cell Function).

Com a conclusió, a més de mantenir el sistema immune jove amb vitamina D i àcids grassos poliinsaturats omega-3, podria perfectament ser que el derivat de les benzoxazepines abans esmentat o altres substàncies capaces de reduir la PGE2 o de bloquejar el seu receptor EP2 fossin eines terapèutiques eficaces contra la COVID-19.

Una línia de treball que podria ser assajada.

Trackback URI | Comentaris RSS

Deixi una contestació