Aquesta tardor l’Agència Espanyola del Medicament va aprovar el finançament pel sistema públic de salut de l’icosapentaenoil etil èster (de nom comercial Vazkepa) (vegeu l’Informe de posicionament terapèutic de l’Agència (1)).
L’aprovació, condicionada, autoritza a finançar el medicament només a pacients adults que requereixin la reducció del risc d’esdeveniments cardiovasculars i que estiguin ja en tractament amb estatines, que tinguin un risc alt d’esdeveniments cardiovasculars, els triglicèrids alts (> 150 mg/dL) i una malaltia cardiovascular establerta o diabetis i almenys un altre factor de risc cardiovascular.
Un finançament tan restrictiu és un problema per a molts candidats a beneficiar-se d’aquesta substància. Suposo que els metges la receptaran igualment. En el sistema públic hauran d’avisar al pacient que no la poden prescriure finançada. El tractament implica prendre quatre pastilles cada dia, la caixa en té 120, i el preu de venda al públic és de 205,83 euros, és a dir, això és el que costaria cada mes, durant un temps indefinit.
M’ha semblat d’interès parlar d’aquesta substància per dues raons. Una és que, tot i que no dubto que els cardiòlegs la coneguin perfectament, no estic gens segur que en atenció primària es consideri massa. La segona raó és que més que un medicament, és un nutrient concentrat, és una substància que de forma natural està en alguns aliments i haver arribat fins aquí no és més que un triomf de la bioquímica, amb la tecnologia, en la prevenció de la malaltia, si més no tal com jo entenc la bioquímica aplicada a la salut.
Abans de seguir, voldria indicar que l’estudi clínic que va servir per portar al mercat aquesta substància (REDUCE-IT, (2)) es va fer amb voluntaris que complien els següents criteris: 1) homes i dones més grans de quaranta-cinc anys i que estiguessin medicant amb estatines, 2) diagnosticats amb malaltia cardiovascular o diabetis tipus 2 i amb un factor de risc, 3) triglicèrids en sèrum entre 150 mg/dL i 500 mg/dL, i 4) LDL-colesterol entre 40 mg/dL i 100 mg/dL.
Està clar que Vazkepa és un producte comercialitzat com a complement a les persones amb risc d’accident cardiovascular. Els autors indiquen que les persones amb triglicèrids i LDL-C alts, quan es tracten només amb estatines i baixa l’LDL-C, continuen tenint risc d’accident cardiovascular. Per tant, el complement al tractament seria reduir els triglicèrids. De l’informe fet per l’Agència Espanyola del Medicament es dedueix que no funciona gaire bé per a persones més grans de seixanta-cinc anys. Tampoc en alguns altres casos.
A mi m’agradaria, com intento fer habitualment, enfocar aquest escrit amb una perspectiva preventiva. L’estudi REDUCE-IT no ho fa. L’estudi compara persones amb dislipèmies i ja medicades. No hi ha la comparació amb individus sans.
Com que el tema seria extraordinàriament llarg, intentaré donar només unes pinzellades i, si faig un altre article sobre aquest tema, explicaré més coses.
La primera idea, de context, és que la major part de les vegades, la malaltia cardiovascular és una malaltia secundària. És a dir, no es deu a un problema innat del sistema cardiovascular. Normalment, és la conseqüència d’alguna disfunció en un altre sistema de l’organisme.
La causa principal de gran part de les malalties cardiovasculars d’origen secundari és l’arterioesclerosi. Tanmateix, l’arterioesclerosi és la conseqüència d’alguna disfunció en un altre sistema de l’organisme. L’arterioesclerosi deriva de la dislipèmia.
Les dislipèmies secundàries acostumen a ser la conseqüència d’alguna d’aquestes disfuncions metabòliques: 1) el lupus, una malaltia autoimmune poc freqüent; 2) la SIDA; 3) la malaltia renal crònica; 4) l’hipotiroïdisme; i 5) la diabetis o estadis no diabètics relacionats amb el metabolisme dels hidrats de carboni. Hi ha altres causes sobrevingudes com ara la ingesta d’alcohol, drogues o fàrmacs.
Totes les causes són relativament fàcils de diagnosticar. Algunes tenen una solució mèdica, com l’hipotiroïdisme, que si es cura, remet la dislipèmia. Les hormones de la tiroide actuen sobre la distribució del colesterol circulant. Els individus que tenen hipotiroïdisme tenen el perfil lipídic de risc, amb colesterol augmentat respecte dels individus amb funció tiroidal normal. L’administració de l’hormona redueix el nivell de colesterol. Les persones amb hipertiroïdisme tenen la concentració de colesterol sèrica inferior a la normal.
Altres, incurables, com la malaltia renal crònica, implicaran fàrmacs que normalitzin al màxim els paràmetres bioquímics. Sovint, en el cas de la malaltia renal crònica, es detecten abans els problemes cardiovasculars que els renals que els originen.
La gran majoria de les dislipèmies es deuen a alteracions del metabolisme dels hidrats de carboni, derivades de dietes desequilibrades que, a banda d’aportar els nutrients en proporcions inadequades, alteren la microbiota. Una microbiota que no sigui l’òptima, pot conduir a la inflamació global de l’organisme. El resultat, més o menys evident, és una resistència a la insulina, que pot manifestar-se o no com una prediabetis o acabar en diabetis. Sovint hi ha sobrepès o obesitat. Massa aliment fa que els mitocondris tinguin un excés de feina i això provoca la formació de moltes espècies reactives. Les espècies reactives en quantitat elevada no les poden neutralitzar els sistemes antioxidants. Aquestes espècies reactives danyen, entre altres, els receptors d’insulina i les cèl·lules pancreàtiques que secreten aquesta hormona.
En alguns casos no es detecta sobrepès, però la persona, de pes normal, tindria un excés de greix visceral i menys múscul. Fins i tot, aquesta persona podria estar contenta de tenir un bon pes, però resultar que en realitat les coses no són tan bones. Detectar aquest excés de greix podria ajudar a solucionar un problema futur. No estaria de més fer servir de tant en tant una bàscula d’impedància per determinar, aproximadament, el greix corporal. El greix visceral es veu afavorit per una dieta excessiva i inadequada. Una dieta en la infància molt pobre en proteïna farà que hi hagi poques cèl·lules beta productores d’insulina i, per tant, manca d’insulina.
Normalment, les dietes equivocades, sovint inconscientment equivocades, són la causa dels problemes. Cada dia ingerim diferents tipus d’aliments, amb nutrients, aigua, fibra i altres substàncies bioactives. El sistema digestiu, especialment en el còlon, està ple de microorganismes, la microbiota. Segons quina és la composició del que arriba al còlon, s’afavoreix que augmentin uns microorganismes i disminueixin altres. Segons quins predominen es produeixen més o menys substàncies que alteren el sistema immunitari intestinal, que es comunica amb l’interior de l’organisme produint-se substàncies proinflamatòries. Les cèl·lules de l’intestí, enteròcits i colonòcits, poden deixar pas entre elles quan hi ha substàncies inflamatòries, i, com és ben conegut, no tothom respon igual davant determinades substàncies. Algunes al·lèrgies són la manifestació més evident.
Al còlon, la fermentació bacteriana genera àcids grassos de cadena curta en proporció variable segons els tipus de bacteris. Un d’ells és el butirat. El butirat exerceix efectes beneficiosos sobre els colonòcits, i el que entra i circula per la sang, fa que baixi la glucèmia i afavoreix la secreció d’insulina. Poc butirat afavorirà que hi aparegui resistència a la insulina. El butirat també inhibeix la síntesi de colesterol.
Malauradament, la majoria de les anàlisis clíniques habituals es limiten a determinar els triglicèrids, el colesterol total, l’HDL-colesterol i l’LDL-colesterol, paràmetres necessaris però insuficients per determinar una dislipèmia. Sovint, es detecta massa tard. Els protocols mèdics haurien d’incorporar més paràmetres. Algunes determinacions són a cost marginal i aportarien molta informació i permetrien veure l’evolució amb el temps dels pacients.
En general, els problemes cardiovasculars només es busquen i determinen quan la concentració de colesterol total, la d’LDL-C o la de triglicèrids són anormals. Per exemple, imagineu una persona amb una concentració de triglicèrids de 170 mg/dL i un HDL-C de 55 mg/dL. Uns valors que les analítiques mostrarien com a completament normals. Si ara fem el quocient entre les dues concentracions [TG]/[HDL-C], obtindríem un valor de 3,1. Aquest valor ens està indicant un possible risc i és un clar indicador de resistència a la insulina. Podria, perfectament ser, que un metge de medicina general, amb pocs minuts per visita, sense aquest resultat marcat amb un asterisc o en negreta, passes per alt aquest senyal. Igualment, ens passaria amb l’índex glucosa-triglicèrids. Imagineu que aquesta persona té una glucosa en dejú de 95 mg/dL, valor absolutament normal (vegeu Insulina i pes). La fórmula per calcular aquest índex és:
ln{[glucosa sèrica en dejú](mg/dl) x [triglicèrids sèrics en dejú](mg/dl)}/2
L’apliquem i ens dona 4,84. Un valor per sobre de 4,5 és un indicador de resistència a la insulina. Només han estat dos càlculs, ni una determinació ni un euro de més. Ens han indicat un problema. El pacient hauria de ser vist per un especialista i iniciar algun tractament, amb fàrmacs o, millor, amb canvis de vida, per corregir la desviació.
Vazkepa, la substància que motiva aquest article, que és l’icosapentaenoil etil èster. Potser no l’identificareu pel nom, però si per les sigles per les quals es coneix: és un èster etílic de l’EPA. És un dels àcids omega-3 abundants al peix blau. Recordareu que són EPA i DHA (àcid docosahexaenoic).
El greix i olis (els olis són greix líquid) són triglicèrids. En l’oli de fetge hi ha triglicèrids rics en EPA. El producte que es ven sota la marca Vazkepa és aquest EPA molt pur i esterificat amb etanol. Els olis de peix, més o menys purificats i alguns productes farmacèutics d’omega-3 contenen DHA i EPA esterificats a triglicèrids o a èsters etílics.
Després de la suplementació diària amb oli de peix, tindrem els fosfolípids, els triglicèrids i els èsters de colesterol enriquits en EPA, els triglicèrids també s’enriqueixen en DHA, i els èsters de colesterol ho fan en EPA. És a dir, EPA és més promiscu, a causa de la seva mida. El trobem intercalat a les membranes cel·lulars formant part dels fosfolípids i això fa que sigui un bon antioxidant evitant la propagació de les espècies reactives. També s’incorpora a les plaques arterioescleròtiques i evita que s’oxidin i, a llarg termini, fa que es redueixi la placa oxidable dels ateromes. El que els cardiòlegs denominen la placa vulnerable.
Els resultats demostren que no hi ha una diferència clara entre el tractament amb EPA amb el tractament amb DHA, o el tractament amb EPA+DHA pel que fa a la reducció dels nivells de triglicèrids en dejú o postprandials. L’efecte és el mateix amb persones amb els triglicèrids molt alts com de nivell normal. Aquesta reducció es deu a la disminució de les VLDL (3).
La reducció de VLDL comporta, a mitjà termini, la millora de la sensibilitat hepàtica a la insulina, la reducció del greix hepàtic i l’augment de l’oxidació dels àcids grassos de tot l’organisme. Hi hauria una disminució de la resistència a la insulina.
El problema que els que han fet l’assaig REDUCE-IT i els valedors de Vazkepa és que en alguns casos hi ha un lleuger augment de l’LDL-C, però és el resultat d’una reducció global de triglicèrids i les partícules seran més grans i de menor densitat. La reducció de la producció de VLDL augmenta la taxa de conversió de partícules VLDL en partícules de densitat intermèdia i LDL. L’evidència d’estudis clínics indica que la reducció de la producció hepàtica de VLDL redueix la càrrega de triglicèrids de les LDL i, per tant, les partícules de LDL contindran més colesterol (LDL-C) i es faran més grans. Això és molt bo.
En aquests estudis no s’ha avaluat això. No s’ha mesurat la probable disminució del risc cardiovascular. Limitar-se a mesurar lleugeres variacions de LDL-C crec que és un error.
En tot cas, el meu missatge és clar: a banda d’una dieta equilibrada, la ingesta d’àcids grassos omega-3 EPA i DHA és una forma segura de reduir els triglicèrids i si es redueixen els triglicèrids, amb molta probabilitat, la resistència a la insulina disminuirà. A més, les partícules d’LDL-C seran més grans i lleugeres i no seran tan aterogèniques. En conclusió, disminuirà el risc d’accident cardiovascular.
(2) Bhatt DL, Steg PG, Brinton EA, Jacobson TA, Miller M, Tardif JC, Ketchum SB, Doyle RT Jr, Murphy SA, Soni PN, Braeckman RA, Juliano RA, Ballantyne CM; REDUCE-IT Investigators. Rationale and design of REDUCE-IT: Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial. Clin Cardiol. 2017 Mar;40(3):138-148. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/clc.22692
(3) Oscarsson, J., Hurt-Camejo, E. Omega-3 fatty acids eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid and their mechanisms of action on apolipoprotein B-containing lipoproteins in humans: a review. Lipids Health Dis 16, 149 (2017). https://doi.org/10.1186/s12944-017-0541-3